阿爾茨海默病研究前沿追擊

阿爾茨海默?。ˋD）是一種嚴重的進行性神經退行性疾病，也是最常見的老年癡呆類型。根據國際阿爾茨海默病協會的數據，每3秒鐘，全球就增加一位AD患者。目前，全球約有5000萬人罹患AD。隨著人類平均壽命增加、老年化社會加劇，AD的患病率也在不斷上升，預計到2050年，AD患者將增加至1.5億以上。

AD的具體發病機制仍不完全清楚。此前廣泛的研究發現，駐留在大腦中的免疫吞噬細胞小膠質細胞在淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊周圍的淀粉樣病變中發揮了至關重要的作用。在特定條件下，小膠質細胞可以形成保護屏障，使淀粉樣纖維緊密結合，從而降低神經毒性。目前正在研發的一些針對AD的靶向療法也正是依靠小膠質細胞來清除Aβ斑塊。然而今年7月《科學》雜志發表的一項調查顯示，用于支持Aβ*56（淀粉樣蛋白-β蛋白的寡聚體）導致AD記憶喪失理論的數據可能有嚴重篡改甚至捏造。目前懷疑暫未得到證實，以下暫未對與之相關的研究進行排除。

每年9月21日是世界阿爾茨海默病日，本文薈萃AD最新研究成果。

里程碑療法

在2022年的阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC）上，羅氏Gantenerumab發布了一系列研究結果，其中最吸引人的是一項參照真實世界隊列來評估Gantenerumab治療認知改善的研究。這項研究讓業界對高劑量Gantenerumab治療的認知改善效果有了新的認識。

Gantenerumab是一種全人源IgG1抗體，以亞納摩爾親和力與Aβ聚合物上的構象表位結合，通過募集小膠質細胞并激活吞噬作用，來清除各種形式的Aβ聚合物（包括寡聚物、原纖維和斑塊）。

Gantenerumab分別于2010年和2014年啟動了針對前驅性AD和輕度AD患者的Ⅲ期臨床試驗SCarlet RoAD（SR）和Marguerite RoAD（MR）。雖然這兩項研究均因未能通過中期無效性分析而終止，但探索性分析提示，提高Gantenerumab的劑量或許能夠提升療效。

隨后，SR和MR轉化為開放標簽的擴展研究（OLE），參與者根據此前的用藥情況，分不同組別，逐步滴定到每月1200mg Gantenerumab。高劑量的Gantenerumab顯示出了強勁的淀粉樣斑塊清除能力。在OLE階段，36月時的PET亞組分析顯示，80%的患者（30名參與者中的24名）PETAβ降低到陽性閾值以下。說明這些患者大腦中的淀粉樣蛋白斑塊已經被清除到正常人的水平。

2021年10月，Gantenerumab已獲得了FDA突破性療法認定。

新檢測技術

分子精神病學：AD血檢男女有別

8月25日報道，近日，由美國加州大學圣地亞哥分校神經科學系Sarah J. Banks領銜的團隊發現，雖然男性和女性的血漿p-tau181水平相似，但與男性相比，女性血漿p-tau181水平高與腦葡萄糖代謝較低，腦Aβ和內嗅皮質tau沉積較多，腦脊液（CSF）p-tau181較高，與認知能力下降更快相關。

這個研究結果表明，性別可能會影響血漿p-tau181濃度的臨床解釋。如果此結果在更大的人群樣本中可重復，這項發現對血漿p-tau181作為AD生物標志物和篩選工具，用于預防和治療性臨床試驗，將具有重要影響。

Alzhe & Demen：EVs有望作為早期AD標志物

9月14日報道，一篇發表在國際雜志Alzheimer's & Dementia上的研究報告上，來自浙江大學醫學院等機構的科學家們通過研究發現，血漿胞外囊泡（EVs）或許有望作為早期診斷AD的生物標志物，研究人員利用納米流式細胞儀技術開發出了一種穩定且快速的檢測手段，其或能定量測定血漿中神經系統所衍生的胞外囊泡的水平，并能發現新型的外周血中央神經系統所衍生的胞外囊泡相關的標志物NMDAR2A，并以此評估其用于AD的診斷價值。這一技術僅需要來自患者機體少量的血液樣本，就能夠檢查患者血液中多種標志物的改變情況，從而幫助診斷AD。 

多研究進展

Science子刊：安志強團隊開發AD新型激動性抗體 

9月15日報道，美國德克薩斯大學休斯頓健康科學中心安志強教授團隊在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發表研究論文。該團隊開發了一種四價TREM2 激動性抗體，在體外和AD小鼠模型中均顯示出治療作用，包括增加小膠質細胞介導的吞噬作用和改善動物認知能力等。研究表明，該抗體介導的 TREM2 靶向治療可有效減少AD病理學。

這項新研究證明了工程化多價TREM2激動性抗體與轉鐵蛋白受體（TfR）介導的大腦遞送相結合，增強了小膠質細胞功能并減少體外和體內Aβ病理學的可行性。這種抗體工程方法使開發有效治療AD的靶向TREM2療法成為可能。

JAMA·神經學：斯坦福大學團隊發現兩個關鍵突變

近日，斯坦福大學的Michael D. Greicius領銜的研究團隊在JAMA neurology上發表了最新研究結果。他們分析了544384名受試者的數據，結合前期病例對照以及后期隊列研究結果，發現了兩種罕見的APOE錯義突變（ε4的R251G突變與ε3的V236E突變，人群中發生頻率均低于0.1%），并證實了這兩種突變與AD發病風險降低50%～60%有關。

該研究是目前為止研究APOE ε3（V236E）和APOE ε4（R251G）這兩種罕見突變規模最大的臨床研究。此外，由于此前沒有研究探討R251G突變對于AD的保護性作用機制，該研究將為APOE和AD相關研究帶來新的靶點，為預防甚至治療AD帶來曙光。

JEM：增強大腦神經元形成可能恢復AD小鼠記憶

來自伊利諾伊大學等機構的科學家們通過研究發現，增加AD小鼠機體中新的神經元的產生或能挽救其機體中的記憶缺失。這種新的神經元或能融入存儲記憶的神經回路，并恢復其正常功能。這或許表明，增強神經元的產生或許是一種有望治療AD患者的可行策略。相關結果發表在國際雜志Journal of Experimental Medicine的研究報告中。 

趣病因假說

感染加速疾病進展 

來自以色列希伯來大學的Tamir BenHur教授團隊在《分子神經退行性疾病》雜志發表重磅綜述，將感染性因素與傳統Aβ理論相融合，提出相應假說：感染可通過細菌Aβ和其他病原體相關分子模式加重AD大腦淀粉樣斑塊病理的進展，同時AD大腦病理的進展增加了其對感染性物質來源的PAMP神經毒性的易感性，兩者的相互作用構成惡性循環，共同導致AD進展。

皰疹病毒與AD相關 

8月2日報道，在一項新的研究中，來自美國塔夫茨大學和英國牛津大學的研究人員利用模擬大腦的三維人類組織培養模型發現，通常引起水痘和帶狀皰疹的水痘帶狀皰疹病毒（VZV）可能激活另一種常見病毒——單純皰疹病毒（HSV），從而啟動AD的早期階段。相關研究結果近期發表在Journal of Alzheimer's Disease（JAD）期刊上。

9月17日報道，來自美國國家衰老研究所的Keenan A. Walker教授團隊對巴爾的摩老齡化縱向研究（BLSA）參與者的縱向MRI數據進行分析發現，確診為癥狀性人皰疹病毒（sHHV，即出現癥狀并得到診斷，診斷包括水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒-1或單純皰疹病毒-2）感染與總白質體積減小相關，尤其是在顳葉，接受抗病毒治療可以減輕枕部白質體積的減小。

同時，研究人員還發現，盡管sHHV組受試者在基線時有更高的認知分數，但sHHV感染與今后的注意力逐年下降相關。

此外，sHHV感染與血漿GFAP（反應性星形膠質細胞增多癥生物標志物）升高有關，但與Aβ42/40（AD生物標志物）和NfL（神經退行性變生物標志物）水平無關。 這些發現表明，盡管sHHV感染與多個神經認知特征有關，如白質體積、星形膠質細胞增多癥，但并不能表明sHHV感染和AD之間存在特異性聯系，相關研究結果發表于《神經病學》上。

腸道神經毒素促進AD產生 

近日，一項發表在Frontiers in Neurology期刊上的新研究結果揭示腸道細菌產生的神經毒素BF-LPS促進AD產生機制：源自人類胃腸道中的革蘭氏陰性細菌脆弱擬桿菌，能夠產生一種稱為BF-LPS的神經毒素。

來自美國路易斯安那州立大學的研究人員首次報告說，“一般來說，LPS可能是已知的最強效的微生物衍生的促炎性神經毒性糖脂。許多實驗室，包括我們自己的實驗室，已在受AD影響的人類大腦的神經元內檢測到不同形式的LPS?！?br />
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